Per affrontare il problema di converse all star una possibile dipendenza intracellulare di sodio dalla regolazione di ASIC da parte di CFTR, abbiamo co-espresso CFTR con un mutante di guadagno di funzione di ASIC2a, vale a dire G430F. Come mostrato nella Figura 8, l'espressione di G430F-ASIC2a da sola mostrava una corrente di Na verso l'interno costitutivamente attivata a pH e 7,5. L'applicazione del pH acido e (4.0) ha smascherato una nuova conduttanza Na sensibile all'acido aggiuntiva in 6 di 7 ovociti che esprimono G430F-ASIC2a. La corrente Na sensibile all'acido associata a G430F-ASIC2a ha impiegato fino a 8 s per raggiungere la sua attività massima e non ha mostrato alcuna tendenza a inattivarsi durante il periodo di osservazione (10 s).

Il tasso di decadimento (2 s) del potenziale di membrana, calcolato mediante adattamento con un esponenziale del primo ordine, era in parallelo con Ä i delle correnti Na associate all'acido associate all'ASIC1a / 2a (1,5 s). Queste osservazioni indicano che c'era converse platform un accoppiamento tra la corrente di Na protonata e la depolarizzazione del potenziale di membrana indotta da protoni, suggerendo che la depolarizzazione del potenziale di membrana derivava dall'ingresso di carica positiva trasportata da Na attraverso ASIC. il presente studio doveva esaminare l'ipotesi che il CFTR potesse interagire con altri membri della superfamiglia converse off white ENaC / DEG, gli ASIC.

Poco si sa circa il meccanismo del comportamento gating del canale modificato. Recentemente, Nagel et al. (52) hanno suggerito che l'inibizione del CFTR dell'ENaC non era specifica. Sostengono che l'interazione apparente deriva da artefatti elettrici prodotti da una resistenza di accesso variabile (a causa della sovraespressione di CFTR) e da una resistenza dell'elettrodo non compensata. Grandi cambiamenti nella resistenza della membrana causati dall'espressione di CFTR e ASIC non si sono verificati nei nostri esperimenti perché la resistenza della membrana degli ovociti iniettati era vicina a quella degli ovociti non iniettati in assenza di pH acido e (<"200 ©).

Ma il puzzle converse bianche è ancora irrisolto. Sebbene gli ASIC siano membri della famiglia ENaC / DEG, ci sono differenze nelle caratteristiche biofisiche e farmacologiche tra ENaC e ASIC, tra cui la loro sequenza molecolare, selettività cationica, conduttanza unitaria, comportamento gating, sensibilità all'amiloride, ecc. Inoltre, le loro risposte a regolatori o modulatori (ad esempio protoni, Ca 2, Mg 2, Na, neuropeptidi, acidi monocarbossilici, infiammazione, ischemia globale, ecc.) sono diversi, anche opposti (per la revisione, vedere Rif. 17 e 58). Non è stata testata la possibilità che la diversa funzione e regolamentazione tra ASIC ed ENaC possano contribuire alle loro diverse interazioni con CFTR.

Le nostre osservazioni secondo cui il tipo selvaggio ma non ”F508-CFTR hanno sovraregolato il canale ASIC1a / 2a accrescono l'idea che il CFTR, funzionando come regolatore di una pletora di trasportatori di membrane plasmatiche, possa anche interagire con le proteine   delle membrane neuronali. Nel sistema nervoso centrale (SNC), la funzione degli ASIC è ancora ipotetica. La funzione primaria degli ASIC nel sistema nervoso centrale può essere quella di rilevare le cadute di pH nel tessuto cerebrale prodotte dal rilascio di neurotrasmettitori in condizioni fisiologiche che partecipano alla regolazione dell'attività sinaptica e in condizioni patofisiologiche, come ischemia cerebrale, convulsioni, epilessia e traumi , in cui si verifica una riduzione del pH dei converse chuck taylor tessuti.

La sovraregolazione degli ASIC da parte del CFTR implica che nella fibrosi cistica, l'attenuazione relativa degli ASIC nel cervello è meno sensibile alle variazioni del pH in assenza di CFTR normale. Inoltre, il CFTR stesso regola il trasporto transmembranico di protoni e, quindi, modula l'attività sinaptica (13, 16). Poiché gli ASIC possono anche rispondere ad altri stimoli, tra cui Phe-Met-Arg-Phe-ammide e altre sostanze neuromodulanti (32), l'up-regolazione degli ASIC mediante CFTR può contribuire alla funzione neuronale motoria e sensoriale, ad esempio la modulazione del nocicettivo trasmissione sinaptica (cioè dolore, un sintomo più comune della fibrosi cistica) alterando la sensibilizzazione centrale (59).